Acute idiopathic pulmonary hemorrhage in infants. Report of two cases and literature review

Hemorragia pulmonar idiopática aguda en pediatría: reporte de 2 casos y revisión en la literatura

Acute idiopathic pulmonary hemorrhage is a rare life-threatening disease in children. The classic triad includes hemoptysis, anemia and respiratory distress. Since clinical presentation may vary, diagnosis can be difficult. Severe respiratory distress, and ventilatory failure requiring mechanical ventilation are often present. Chest X-rays usually show unilateral or bilateral infiltrates, therefore, other causes of pulmonary hemorrhage must be excluded, since most of them correspond to systemic diseases. Treatment often requires intravenous steroids to solve the respiratory failure in most cases.

We present two cases involving infants treated at Hospital San José (a fourth level hospital in Bogotá, Colombia) with acute idiopathic pulmonary hemorrhage which required mechanical ventilation and responded to intravenous steroids. A literature review was conducted with special emphasis on clinical presentation, diagnosis and therapeutic approaches.

La hemorragia pulmonar idiopática aguda es una enfermedad poco común en pediatría que amenaza la vida de lactantes. La tríada clásica se caracteriza por hemoptisis, anemia y dificultad respiratoria, aunque su presentación clínica es variable, por lo que su diagnóstico presenta dificultades. Este cuadro de clínico se presenta junto a dificultad respiratoria severa y falla ventilatoria, que requiere una ventilación mecánica. En la radiografía se visualizan infiltrados unilaterales y/o bilaterales, por lo que deben excluirse otras causas de hemorragia pulmonar que en su mayoría son enfermedades sistémicas. El tratamiento requiere esteroides endovenosos que permitan resolver la falla respiratoria en la mayoría de los casos. Se presentan dos casos de lactantes menores atendidos en el Hospital de San José (hospital de cuarto nivel en Bogotá D.C.), con un cuadro agudo de hemorragia pulmonar idiopática con ventilación mecánica y que responden al tratamiento con esteroides endovenosos. Se realiza revisión de la literatura haciendo particular énfasis en la presentación clínica, el enfoque diagnóstico y terapéutico

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acute idiopathic pulmonary hemorrhage

in infants. REPORT OF TWO CASES AND LITERATURE REVIEW

Palabras clave: Hemosiderosis, Enfermedades pulmonares, Lactante. (DeCS).

Keywords: Hemosiderosis; Lung diseases; Infant. (MeSH).

Alexandra Bastidas - Jacanamijoy, MD.

Department of Pediatrics

Universidad Nacional de Colombia

Bogotá, D.C. – Colombia

Delia Carolina García - Silva, MD.

Department of Pediatrics, Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud

Bogotá, D.C. – Colombia.

Juan Carlos Barrios - Méndez, MD.

Department of Pediatrics

Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud

Bogotá, D.C. – Colombia

Juan David Roa, MD.

Pediatric intensive care unit

Hospital San José

Bogotá, D.C. – Colombia.

Pablo Vásquez, MD MsC.

Pediatric intensive care unit, Hospital San José, Department of Pediatrics,

Universidad Nacional de Colombia.

Bogotá, D.C. – Colombia

Department of Pediatrics, Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud

Bogotá, D.C. – Colombia.

Corresponding author:

Alexandra Bastidas Jacanamijoy

Avenida Caracas No. 1 - 13,

Departamento de Pediatría, cuarto piso,

Bogotá D.C., Colombia

Email: juanraulcastro@yahoo.com

abstract

introduction

Diffuse pulmonary hemorrhage is a rare disease in the pediatric population, originated in the pulmonary microvasculature and, in most cases, associated with systemic diseases. When presented in isolation and possible systemic causes are discarded, it is known as idiopathic pulmonary hemosiderosis or idiopathic pulmonary hemorrhage (IPH) (1).

According to the American Center for Disease Control (CDC), acute idiopathic pulmonary hemorrhage (AIPH) refers to a pulmonary hemorrhage episode in a previously healthy infant with no history nor other neonatal diseases that may be considered as the cause. AIPH is manifested as hemoptysis, epistaxis or bleeding in the airway, unrelated to bleeding in the upper respiratory tract or digestive tract. It must be associated with severe respiratory distress or ventilatory failure, and mechanical ventilation is also required; chest X-ray or CT should show unilateral or bilateral alveolar infiltrates (2). Data on incidence is scarce, and most information comes from case reports: the largest American series has 47 cases (3), followed by Japan with 39 cases (4), France with 25 and Sweden with 19 (5,6). On the other hand, there are no pediatric case reports in Colombia.

Two cases of previously healthy infants who developed AIPH, respiratory failure and required mechanical ventilation are presented. These cases were treated at the Pediatric Intensive Care Unit (PICU) at Hospital San José (HSJ), a fourth-level university hospital in Bogotá, Colombia, which also provided the necessary data from clinical charts. For the first case, consent was requested, and follow-up was done; in the second case, the patient could not be located for follow-up. Furthermore, a review of existing clinical literature was used to conclude that early diagnosis of this disease, which is life-threatening, allows an adequate therapeutic approach, which may reduce morbidity and mortality.

Presentation of the cases

Case 1

Male, 40-days-old patient from Bogotá, born at full term, with normal neonatal adaptation, and appropriate weight and size. He was admitted to the emergency room due to a sudden onset of heavy nose and oral cavity bleeding, associated with marked pallor and loss of tone. He presented cardiorespiratory arrest, so resuscitation was performed for 10 minutes and tracheal intubation showed heavy bleeding. Conventional mechanical ventilation and inotropic support with epinephrine was initiated; after stabilization, he was transferred to the PICU.

Important history included pentavalent, pneumococcal, rotavirus and oral polio vaccination the same day in the morning, and a feverish peak was treated with acetaminophen. This was reported to Instituto Nacional de Salud (local government health institution), who, after a case review concluded that the clinical picture could not be related to vaccination, since no similar cases were found in the literature. Exposure to tobacco smoke was discarded, the residence site had drinking water and no outstanding humidity was reported. Additionally, family history was uneventful and physical examination findings showed no other bleeding sites nor signs of abuse.

Central venous blood gases showed anemia with hemoglobin of 7.7 g/dl; clotting times were prolonged, and partial thromboplastin time was 55.4s with control time 30.1s. Prothrombin time was 13.6s with control time 10.9s and fibrinogen was 530 mg/dl. Renal function and aminotransferases were normal, C-reactive protein was negative, electrolytes were normal, transfontanelar ultrasound was normal and chest x-ray showed alveolar opacities in patches in all four quadrants.

The patient was diagnosed with idiopathic pulmonary hemorrhage and severe anemia that required transfusion of packed red blood cells at a dose of 20 ml/kg; methylprednisolone 1 mg/kg was also administered intravenously every 6 hours. The patient improved, inotropic support was discontinued, ventilatory parameters were decreased and was extubated on the third day. The hemogram performed after transfusion was normal, showing leukocytes 9800cel/µl, neutrophils 7800cel/µl, monocytes 700cel/µl, lymphocytes 1800cel/µl, hemoglobin 12.5 g/dl, hematocrits 37.1%, MCV 91.4 fl, MCH 30.8 pg, RDW 148% and platelets 238000 cells/μl. During hospital stay, the patient had thrombin time 16.3s and no new bleeding episodes occurred. The slightly altered clotting times were interpreted as caused by a post arrest effect.

Methylprednisolone was administered for four days, followed by prednisolone orally at doses of 1 mg/kg/day, with a gradual dose reduction until discontinuation on day 10. During hospital stay, he developed a urinary tract infection by Citrobacter freundii, an extended-spectrum β-lactamase producing bacteria, associated with the urinary catheter used. Therefore, ertapenem 15 mg/kg/dose was administered every 12 hours for 10 days. The patient was discharged after 17 days of hospitalization with an order for urethrocystography, which was normal. The patient was subsequently evaluated in a follow-up clinic at the age of 39 months; he was found healthy, with a good nutritional condition, normal neurodevelopment status, and no new episodes of bleeding nor heart or lung disease.

Case 2

Nine-weeks-old female patient, from Bogotá, born vaginally, full term, with normal neonatal adaptation, and adequate weight and height for age. The patient was admitted to a second-level hospital with a clinical picture of two days of Bristol stool type 1 with blood traces. During observation, she presented mild respiratory distress without other symptoms, so supplemental oxygen was supplied improving oximetry and breathing pattern. She suddenly presented respiratory arrest, and resuscitation and endotracheal intubation was performed, and was then referred to HSJ.

On admission to PICU, the patient was hypoxemic with severe oxygenation disorder, poorly perfused and heavy bleeding was seen during endotracheal intubation. Laryngoscopy showed infra-glottal bleeding; the endotracheal tube was changed and conventional mechanical ventilation with high parameters was used. Physical examination showed no other signs of bleeding nor abuse. An interview with the mother revealed breast and formula feeding, no exposure to tobacco smoke, no abnormal humidity at place of residence, availability of drinking water and no remarkable medical family history.

Laboratory test results showed severe normocytic, heterogeneous normochromic anemia with hemoglobin 6.3 g/dl, hematocrits 19%, mean corpuscular volume 90 fl, mean corpuscular hemoglobin 29.8 pg, mean corpuscular hemoglobin concentration 32.9 g/dl and red cell distribution width 14.1%. In addition, the patient presented leukopenia 1800 cells/ml and neutropenia 700 cells/μl, with normal platelet count, normal clotting time PT 11.5s with control time 10.5, INR 1.09 and PTT 30.5s with control time 30.5, elevated aspartate aminotransferase 179 U/L and alanine aminotransferase 191 U/L, hypoalbuminemia 1.9 g/dL and C-reactive protein 4.1 mg/dL. Chest X-ray showed diffuse alveolar involvement in the four quadrants, without air trapping nor pleural effusion. An echocardiogram was performed with normal results. After analyzing these findings, the diagnosis was: multilobar pneumonia, pulmonary sepsis and possibly, acute idiopathic pulmonary hemorrhage (Figure 1).

Fig 1. Chest x-ray, diffuse alveolar infiltrates.
Source: Own elaboration based on the data obtained in the study.

To treat this infection, piperacillin/tazobactam 300 mg/kg/intravenous dose was initiated. Due to a distributive shock, vasopressor support with noradrenaline was also initiated, and a packed red blood cells transfusion was given. Because of the torpid evolution and the possibility of idiopathic pulmonary hemorrhage, on the following day, methylprednisolone 1 mg/kg/intravenous dose was ordered every 6 hours. On the second day steroids use, a control X-ray was done. A significant improvement in alveolar involvement was found, requiring a decrease in ventilatory parameters. Vasoactive support was discontinued after completing four days in steroids (Figures 2 and 3).

Fig 2. Chest x-ray: improvement in alveolar infiltrates after steroid use (2days).
Source: Own elaboration based on the data obtained in the study.

Fig 3. Chest x-ray: improvement in alveolar infiltrates after steroid use (4 days).
Source: Own elaboration based on the data obtained in the study.

During hospital stay, no signs of infection was found and both viral panel and blood cultures were negative, so piperacillin/tazobactam was discontinued. Extubation was done at day 5, but reintubation was necessary due to laryngotracheitis associated with mechanical ventilation. Eight days after admission, the patient was finally extubated with success and discharged on oxygen with nasal cannula due to desaturation at room air.

Discussion

Frequency

Pulmonary hemorrhage is exceedingly infrequent in children, so IPH is a rare cause of diffuse alveolar hemorrhage in this population. It is seen more often in children under the age of 10, mainly between 1 and 7, and without a clear impact of gender.

In Sweden, between 1950 and 1979, 10 cases were reported, representing an annual risk of 0.24 cases per million children (6). In Japan, for a period of 20 years (1974-1993), 39 cases were documented with an incidence of 1.23 cases/year per one million children (4). In the United States, initially, several outbreaks were reported: between 1992 and 1994, 7 cases of AIPH were documented in Chicago (3); between 1994 and 1997, an outbreak of 10 cases was identified in Cleveland, and, finally, 30 cases treated at Rainbow Babies and Children’s Hospital between 1993 and 2000 (7) were reported. In France, 25 cases were reported from 1999 to 2012 (5).

Concepts and classification

Diffuse alveolar hemorrhage may result from immune processes such as vasculitis mediated by neutrophil cytoplasmic antibodies, anti-glomerular basement membrane syndrome, connective tissue diseases, or antiphospholipid syndrome. It could also be due to vasculitis mediated by IgA or cow’s milk protein allergy, among others. Moreover, it may also be related to non-immune processes such as infection, heart disease, respiratory distress syndrome or acute coagulopathy. It has also been described as secondary to drugs and toxics. When all the causes mentioned above have been ruled out, it is possible to diagnose idiopathic pulmonary hemorrhage. (8)

Risk factors and etiology

The IPH etiology is not yet clearly established. During the Cleveland outbreak, some risk factors, such as male sex, lack of breastfeeding, exposure to tobacco smoke and water pollution 6 months prior to the episode were reported. Exposure to fungi, especially to Stachybotrys chartarum toxin, was also suspected. However, CDC decided that establishing a causal relationship between Stachybotrys chartarum and IPH was not possible based on the existing evidence. It is worth considering that exposure to chemical agents has also been involved in other series (7).

Some authors have suggested that risk factors for sudden infant death syndrome (SIDS) may be related to IPH cases, because blood has been found in the airways of infants who died and were diagnosed with SIDS. A study in New Zealand found nosebleed in 15% of cases (9) and another study reported alveolar hemorrhage in 47% of autopsies (10). Nevertheless, pulmonary hemorrhage is common among autopsies in children, especially if cardiopulmonary resuscitation was performed. So it is difficult to conclude whether pulmonary hemorrhage was the cause of death or a marker for some other problem which resulted in death. (11)

Idiopathic pulmonary hemorrhage may be associated with celiac disease and this relationship is known as Lane-Hamilton syndrome. So far, there are few cases reported in the literature and only two theories have been proposed to explain the common pathogenetic pathways. The first suggests the presence of circulating immune complexes acting on the epithelial basement membrane, on the endothelial lung and on the enterocyte; the second proposes that this happens due to inadequate local immune response to T-cells in both entities during gluten intake in genetically predisposed individuals (12). In a cohort of 25 patients with IPH in France, antibodies specific to celiac disease samples were taken in 14 patients (56%), of which four (28%) were positive (5).

Clinic

IPH clinical presentation is characterized by the classic triad of hemoptysis, anemia and infiltrates on chest x-ray due to alveolar bleeding; however, these findings do not always occur simultaneously, which can delay diagnosis. When hemoptysis is severe, it can be life threatening, manifesting itself with breathing difficulty, abdominal pain, hepatosplenomegaly, leukocytosis (13) and bilateral alveolar or interstitial opacities in chest x-ray, which can lead to misdiagnose pneumonia (14).

The patients in this series presented an acute severe respiratory clinical picture; one case with the classic triad that allowed early diagnosis and the other, whose initial diagnosis was pneumonia, with anemia, interstitial opacities on chest x-ray and pulmonary bleeding during laryngoscopy. Moreover, AIPH was proposed for the second case based on torpid evolution of antimicrobial management as described in the literature. Unfortunately, the hospital lacked the necessary equipment to perform bronchoalveolar lavage, which is the ideal next step to complete the study.

Another form of presentation of AIPH is chronic pulmonary hemorrhage, manifested as iron deficiency anemia unresponsive to iron therapy, accompanied with respiratory symptoms such as coughing, wheezing, shortness of breath, recurrent or chronic cyanosis, along with the appearance of swallowed blood, which can be confused with digestive tract bleeding (13). Recurrent bleeding episodes can cause progressive pulmonary fibrosis, thus, establishing an early treatment is important (5).

Diagnosis

AIPH is an exclusion diagnosis, therefore, in 2004, CDC established the criteria: a case is confirmed only when it occurs in infants younger than 1 year, with a gestational age at birth greater than 32 weeks, without neonatal medical history associated to pulmonary hemorrhage and with the following conditions (2):

1.Sudden onset of hemorrhage or evidence of bleeding in the airway, with signs such as epistaxis, hemoptysis and frank infra-glottic blood unrelated to medical procedures, or identification of more than 20% of hemosiderin-laden macrophages in bronchoalveolar lavage or biopsy. It is necessary to discard oropharynx and nasal bleeding.

2.Severe disease that leads to acute respiratory distress or respiratory failure, which should lead to hospitalization in a PICU or in a neonatal intensive care unit with intubation and mechanical ventilation.

3.Unilateral or bilateral diffuse pulmonary infiltrates on chest x-ray or chest CT documented in the first 48 hours of valuation.

For diagnosis of AIPH, physical abuse, disease with lung involvement at birth, history of bronchopulmonary dysplasia, congenital heart disease, pulmonary hypertension prior to endotracheal intubation or other diseases that could explain pulmonary hemorrhage, should be ruled out. Patients presenting with sudden pulmonary hemorrhage, with or without respiratory distress and with or without significant findings on chest x-ray, are probable cases (2).

Regarding the cases presented here, patients met the criteria: they were infants between 7.5 and 9 weeks of age, with evidence of airway bleeding, severe respiratory distress requiring endotracheal intubation, mechanical ventilation and bilateral infiltrates on chest x-ray. Given the favorable response to management, fibrobronchoscopy and bronchoalveolar lavage were not needed. No history of lung disease was found and heart disease was discarded.

In the first case, platelets were normal and clotting time was abnormal after the cardiac arrest. No new episodes occurred and, therefore, no further studies were conducted to verify bleeding disorders. In the second case, platelets and clotting times were normal; renal function was normal, there were no findings that indicated physical abuse and no significant gastrointestinal symptoms were found, hence, no digestive tract endoscopy was performed. Finally, no studies were conducted to find autoimmune diseases because of the patients’ age and adequate evolution.

Investigation on AIPH patients should include studies for the diagnosis of autoimmune diseases, since some of them may initiate with pulmonary hemorrhage. In the French series with 25 IPH patients, 68% of them early on, and 6 more during follow-up, presented autoimmune antibodies; the most frequent were anti-smooth muscle antibody (50%), antinuclear antibodies (45%) and anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (40%). These are related to vasculitis and systemic autoimmune diseases, whose identification and treatment are important for prognosis. It has further been described that one of every four patients surviving IPH is subsequently diagnosed with an autoimmune disease. Differential diagnoses and possible diagnostic aids are presented in Table 1.

Table 1. Differential diagnoses.

DIFFERENTIAL DIAGNOSES
System or indication	Disorders found	Tests
Pulmonary	Bronchopulmonary dysplasia Primary ciliary dyskinesia Bronchiectasis Cystic fibrosis Chronic aspiration Gastroesophageal reflux disease Diffuse alveolar injury	X-ray or chest CT Bronchoscopy with bronchoalveolar lavage (BAL) to measure the percentage of hemosiderophages, lipid-laden macrophages and differential cells.
Cardiovascular	Pulmonary hypertension Congenital heart disease Myocarditis Pulmonary vascular congestion Mitral stenosis Congestive heart failure Veno-occlusive disorders Hemangiomas Vasculitis	Echocardiogram Immunological studies
Hematology	Thrombocytopenia Acquired or congenital coagulopathies Disseminated intravascular coagulation	Blood count Clotting times Reticulocyte count
Gastrointestinal	Celiac Disease	Transglutaminase immunoglobulin A and E
Immunological	Heiner syndrome Wegener’s granulomatosis Tuberous sclerosis Lymphangiomatosis or lymphangioleiomyomatosis Pulmonary-renal syndrome Systemic lupus erythematosus Goodpasture syndrome	Test for milk cow protein allergy Immunoglobulin Anti-gliadin antibodies (Abs) Anti-endomysial antibodies (EMA) Anti-nuclear antibody Anti-dsDNA antibodies Anti-smooth muscle antibody Rheumatoid factor Anti-neutrophil cytoplasmic antibody Anti-glomerular basement membrane Complement Immune complex
Infectious	Pulmonary or systemic infections	Chest X-ray Cultures for bacteria, fungi and viruses in BAL Blood cultures
Physical abuse	Suspected in repeated or unexplained trauma	X-ray of long bones, rib and column grid

Treatment

Management during the acute phase is supportive with mechanical ventilation, packed red blood cell transfusion if anemia is present, hemodynamic support and intravenous steroids. Methylprednisolone at a dose of 1 mg/kg every 6 hours or bolus in the first 3 to 5 days is used depending on the severity and the response. Then, prednisolone 1mg/kg/day is given; continuation or discontinuation is based on evolution. This medication can be used on outpatient daily, or with monthly boluses, according to clinical and laboratory findings. Steroids have shown to decrease the risk of pulmonary fibrosis (7). In life-threatening cases or with severe diffuse alveolar hemorrhage, which does not improve with intravenous steroids, the use of intrapulmonary recombinant factor VIIa has been described with good results in small case series (15).

In chronic cases with poor response to steroids due to steroid resistance or dependency, immunosuppressive agents such as azathioprine, hydroxychloroquine, methotrexate and cyclophosphamide have been used with variable results (7).

The outcome in these diseases may result in death; for example, in the Cleveland series, 5 out of 30 children died and in France, 2 out of 25 died during the acute phase of the disease. In the last series, the average follow-up time was 5.5 years, with good results in pulmonary function in 23 of them.

Patients in our series had a satisfactory clinical evolution: extubation was achieved early. One of them was discharged with oxygen by nasal cannula, and the other with oral steroid. During follow-up, the first case was assessed at 39 months of age and was healthy; the second case is unknown.

Conclusions

Acute idiopathic pulmonary hemorrhage is a condition that seriously threatens life, therefore, it is important to have a high index of suspicion in infants under one year of age, who were previously healthy, with a sudden onset of airway bleeding related to severe respiratory distress, with high mechanical ventilation requirement and chest x-ray infiltrates. Management with intravenous steroids allows successful bleeding resolution in most cases, so its administration must be timely. For this, the necessary tests must be performed to rule out other causes of diffuse alveolar hemorrhage whose treatment is different. Early diagnosis of this disease, which threatens life, allows adequate therapeutic approach, reducing its morbidity and mortality.

Conflict of interests

None stated by the authors.

Funding

None stated by the authors.

References

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15.Park JA, Kim BJ. Intrapulmonary Recombinant Factor VIIa for Diffuse Alveolar Hemorrhage in Children. Pediatrics. 2015;135(1):216–20. http://doi.org/br8k.

Palabras clave: Hemosiderosis, Enfermedades pulmonares, Lactante. (DeCS).

Keywords: Hemosiderosis; Lung diseases; Infant. (MeSH).

Alexandra Bastidas - Jacanamijoy, MD.

Residente de Pediatría

Universidad Nacional de Colombia

Bogotá, D.C. – Colombia

Delia Carolina García - Silva, MD.

Pediatra, Fundación Universitaria de Ciencias

de la Salud

Bogotá, D.C. – Colombia.

Juan Carlos Barrios - Méndez, MD.

Pediatra

Fundación Universitaria de Ciencias

de la Salud

Bogotá, D.C. – Colombia

Juan David Roa, MD.

Neuropediatra

Especialista en Cuidado Intensivo Pediátrico

Hospital de San José

Bogotá, D.C. – Colombia.

Pablo Vásquez, MD MsC.

Pediatra, especialista en Cuidado Intensivo Pediátrico y maestro en epidemiología clínica.

Profesor Auxiliar Departamento de Pediatría,

Universidad Nacional de Colombia.

Instructor asistente, Departamento de Pediatría

Fundación Universitaria de Ciencias de la Salud.

Bogotá, D.C. – Colombia.

Correspondencia:

Alexandra Bastidas Jacanamijoy

Dirección postal:

Avenida Caracas No. 1 - 13,

Departamento de Pediatría, cuarto piso,

Bogotá D.C., Colombia

Correo electrónico:

juanraulcastro@yahoo.com

RESUMEN

La hemorragia pulmonar idiopática aguda es una enfermedad poco común en pediatría que amenaza la vida de lactantes. La tríada clásica se caracteriza por hemoptisis, anemia y dificultad respiratoria, aunque su presentación clínica es variable, por lo que su diagnóstico presenta dificultades. Este cuadro de clinico se presenta junto a dificultad respiratoria severa y falla ventilatoria, que requiere una ventilación mecánica. En la radiografía se visualizan infiltrados unilaterales y/o bilaterales, por lo que deben excluirse otras causas de hemorragia pulmonar que en su mayoría son enfermedades sistémicas. El tratamiento requiere esteroides endovenosos que permitan resolver la falla respiratoria en la mayoría de los casos.

Se presentan dos casos de lactantes menores atendidos en el Hospital de San José (hospital de cuarto nivel en Bogotá D.C.), con un cuadro agudo de hemorragia pulmonar idiopática con ventilación mecánica y que responden al tratamiento con esteroides endovenosos. Se realiza revisión de la literatura haciendo particular énfasis en la presentación clínica, el enfoque diagnóstico y terapéutico.

SUMMARY

Acute idiopathic pulmonary hemorrhage is a rare life-threatening disease in children. The classic triad is: hemoptysis, anemia and respiratory distress. As the clinical presentation is variable, the diagnosis can be difficult. Severe respiratory distress ventilatory failure mechanical ventilation unilateral or bilateral infiltrates on chest X-ray are always present. Other causes of pulmonary hemorrhage must be excluded, in most cases due to systemic diseases. Treatment with systemic steroids resolves the respiratory failure in most cases.

We present two cases of young infants treated in a fourth level Hospital in Bogota, Colombia with acute idiopathic pulmonary hemorrhage, requiring mechanical ventilation who responded to systemic steroids. We reviewed the literature with particular emphasis on clinical presentation, diagnosis and therapeutic approaches.

INTRODUCCIÓN

La hemorragia pulmonar difusa es una enfermedad rara en pediatría originada en la microvasculatura pulmonar y en la mayoría de los casos está asociada con enfermedades sistémicas. Cuando se presenta de forma aislada y son descartadas las causas sistémicas posibles, se denomina hemosiderosis pulmonar idiopática o hemorragia pulmonar idiopática (HPI)(1).

Según el Centro para Control de Enfermedades de EEUU (CDC) la hemorragia pulmonar idiopática aguda (HPIA) corresponde a un episodio de hemorragia pulmonar en un lactante previamente sano, sin antecedentes neonatales y sin otras enfermedades que puedan explicarla. Esta se manifiesta con hemoptisis, epistaxis o sangrado en la vía aérea, sin poder ser explicada por hemorragia del tracto respiratorio superior, ni de las vías digestivas. De esa manera debe asociarse a dificultad respiratoria severa o falla ventilatoria, requerir ventilación mecánica y en la radiografía de tórax o en la tomografía debe documentarse infiltrados alveolares bilaterales o unilaterales (2). Existen pocos datos sobre su incidencia y la mayoría de éstos provienen de reportes de casos: la serie estadounidense es la más grande con 47 casos (3), seguida por la japonesa con 39 casos (4), la francesa con 25 y la sueca con 19 casos (5,6). Por otro lado, en Colombia no hay reportes de caso en pediatría.

Se presentan 2 casos de lactantes menores previamente sanos, quienes presentaron HPIA, falla respiratoria y requirieron ventilación mecánica. Estos casos fueron atendidos en la Unidad de Cuidado Intensivo Pediátrico (UCIP) del Hospital San José (HSJ), un centro hospitalario de cuarto nivel en la ciudad de Bogotá D.C. que además aportó los datos necesarios de la historia clinica. Para el primer caso se realizó una consulta de seguimiento, donde se solicitó el consentimiento para realizar este reporte, mientras que el segundo caso no pudo ser localizado para seguimiento. Además se tuvo en cuenta una revisión de la literatura clinica existente, considerando finalmente que el diagnóstico temprano de esta patología, que amenaza la vida, permite un enfoque terapéutico adecuado, disminuyendo la morbimortalidad.

Presentación de casos

Caso 1

Paciente de sexo masculino de 40 días de edad, residente en Bogotá, nacido a término, con adaptación neonatal espontánea, con peso y talla adecuados. Ingresó a urgencias por cuadro de sangrado abundante por nariz y cavidad oral, de inicio súbito, asociado a palidez marcada y a pérdida del tono. Presentó paro cardiorespiratorio, por lo que se realizó reanimación durante 10 minutos y en la intubación orotraqueal evidenció sangrado abundante. Se inició ventilación mecánica convencional, soporte inotrópico con adrenalina, estabilizandolo y trasladandolo a la UCIP.

Como antecedentes de importancia, el paciente fue vacunado ese día en la mañana con pentavalente, neumococo, rotavirus y polio oral, además de un pico febril que fue manejado con acetaminofén. Este evento se informó al Instituto Nacional de Salud, ellos estudiaron el caso y determinaron que no existe en la literatura mundial casos descritos de manera similar y concluyeron que no se podía relacionar con el cuadro que presentó el paciente. Se descartó exposición a humo de tabaco, el sitio de la residencia contaba con agua potable y no presentaba humedad. Por otro parte los antecedentes familiares resultaron negativos en relación con el caso y el examen físico no mostró otros hallazgos hemorrágicos, ni signos de maltrato.

En los gases venosos centrales se documentó anemia severa por hemoglobina de 7.7 g/dl, los tiempos de coagulación fueron prolongados, el tiempo parcial de tromboplastina fue de 55.4 s con control de 30.1 s, el tiempo de protrombina de 13.6 s con control de 10.9 s y el fibrinógeno estaba en 530 mg/dL. La función renal fue normal, las aminotransferasas fueron también normales, la proteína C reactiva fue negativa, los electrolitos fueron normales, la ecografía transfontanelar fue normal y en la radiografía de tórax se evidenciaron opacidades alveolares en parches en los cuatro cuadrantes.

Se hizo diagnóstico de hemorragia pulmonar idiopática y anemia severa, lo que requirió transfusión de glóbulos rojos empaquetados a dosis de 20 ml/kg, además se inició metilprednisolona a 1 mg/kg en dosis endovenosa cada 6 horas. El paciente evolucionó favorablemente, logrando suspensión del soporte inotrópico, descenso de parámetros ventilatorios y extubación al tercer día. El hemograma posterior a la transfusión fue normal con leucocitos de 9800cel/µl, neutrófilos de 7800cel/µl, monocitos de 700cel/µl, linfocitos de 1800cel/µl, hemoglobina de 12.5 g/dl, hematocrito de 37.1%, VCM de 91.4 fl, HCM 30.8 pg, ADE 148% y plaquetas de 238000 cel/µl. Durante su estancia tuvo un tiempo de trombina de 16.3 s normal y no presentó nuevos episodios de hemorragia, lo que se interpretó como que los tiempos de coagulación estuvieron levemente alterados por el estado posparto.

La metilprednisolona se administró durante 4 días y se inició prednisolona via oral a dosis de 1 mg/kg/día con descenso progresivo de la dosis hasta su suspensión en 10 días. Durante la estancia presentó infección de vías urinarias por Citrobacter freundii, bacteria productora de beta lactamasas de espectro extendido asociado a catéter urinario. Por lo que se administró ertapenem 15mg/kg/dosis cada 12 horas durante 10 días, egresando después de 17 días de hospitalización con orden para realización de cistouretrografía miccional, la cual fue normal. El paciente fue valorado posteriormente en consulta de seguimiento a la edad de 39 meses encontrándose sano, con estado nutricional, neurodesarrollo normal y sin presentar nuevos episodios de hemorragia ni patología pulmonar ni cardíaca.

Caso 2

Paciente de sexo femenino de 2 meses y 1 semana de edad, residente de Bogotá, con antecedente de nacimiento a término por vía vaginal, adaptación neonatal espontánea y tanto peso, como talla adecuados para su edad. Ingresó a un Hospital de segundo nivel por cuadro clínico de dos días de deposiciones Bristol tipo 1 con pintas de sangre. Durante la observación presentó dificultad respiratoria leve sin otros síntomas, por lo que se le suministró oxígeno suplementario con mejoría de su oximetría y de su patrón respiratorio. De forma súbita presentó paro respiratorio, se realizó reanimación, intubación orotraqueal y se remitió al HSJ.

En el ingreso a la UCIP la paciente se encontró hipoxémica, con trastorno severo de la oxigenación, mal perfundida y con abundante sangrado por tubo orotraqueal. En la laringoscopia se evidenció sangrado infraglótico, se cambió tubo orotraqueal y se continuó con ventilación mecánica convencional con parámetros altos. En cuanto al examen físico no se evidenciaron otros signos de sangrado, ni signos de maltrato. En el interrogatorio se registró alimentación con lactancia materna y formula láctea, sin exposición a humo de tabaco, sitio de residencia sin humedad, disponibilidad de agua potable y sin antecedentes familiares patológicos.

En los exámenes paraclínicos se documentó anemia severa normocítica, normocrómica heterogénea dada por una hemoglobina de 6.3 g/dL, hematocrito 19%, volumen corpuscular medio de 90 fl, hemoglobina corpuscular media de 29.8 pg, concentración de hemoglobina corpuscular media 32.9 g/dL y ancho de distribución eritrocitaria de 14.1%. Presentó, además, leucopenia de 1800 cel/mL y neutropenia de 700 cel/µl, con plaquetas normales, tiempos de coagulación normales TP 11.5 s con control de 10.5, INR 1.09 y TPT 30.5 s con control de 30.5, elevación de aspartato aminotransfersa 179 U/L y alanino aminotransferasa 191 U/L, hipoalbuminemia 1,9 g/dL y proteína C reactiva de 4.1 mg/dL. En la radiografía de tórax se evidenció compromiso alveolar difuso en los 4 cuadrantes, sin atrapamiento aéreo, ni derrame y se realizó ecocardiograma que se reportó como normal. Con estos hallazgos se consideró que la paciente presentó una neumonía multilobar, sepsis de origen pulmonar y se sospechó hemorragia pulmonar aguda idiopática. (Figura 1).

Fig 1. Radiografía de tórax, infiltrado alveolar difuso.
Fuente: Documento obtenido durante la realización del estudio.

De esa manera, se inició cubrimiento antibiótico con piperacilina/tazobactam 300mg/kg/dosis endovenosa y por choque distributivo fue iniciado soporte vasopresor con noradrenalina, trasfuendieno además glóbulos rojos empaquetados. Ante la evolución tórpida y la sospecha de hemorragia pulmonar idiopática, al siguiente día se administró metilprednisolona 1mg/kg/dosis cada 6 horas por vía endovenosa. Al segundo día del inicio del suministro de esteroides, se realizó una radiografía de control, encontrando una mejoría significativa del compromiso alveolar, lo que disminuyó los parámetros ventilatorios, además se retiró el soporte vasoactivo, completando 4 días de esteroides. (Figura 2 y 3).

Fig 2. Radiografía de tórax: mejoría en los infiltrados alveolares posterior a uso de esteroides (2 días).
Fuente: Documento obtenido durante la realización del estudio.

Fig 3. Radiografía de tórax: mejoría en los infiltrados alveolares posterior a uso de esteroides (2 días). Fuente: Documento obtenido durante la realización del estudio.

Durante la estancia no hubo signos de compromiso infeccioso y tanto el panel viral, como los hemocultivos fueron negativos, por lo que se suspendió la piperacilina/tazobactam. Se realizó extubación a los 5 días, requiriendo reintubación por laringotraqueítis asociada a la ventilación mecánica y 8 días después del ingreso se extubó de forma exitosa, dando finalmente egreso con oxígeno por cánula nasal al no lograr suspención de oxígeno.

Discusión

Frecuencia

La hemorragia pulmonar es poco frecuente en niños, por lo que la HPI es una causa rara de hemorragia alveolar difusa en los niños. Esto ocurre con mayor frecuencia en menores de 10 años, principalmente entre 1 y 7 años de edad, y sin una predisposición clara por algún sexo.

En Suecia entre 1950 y 1979 fueron reportados 10 casos, representando un riesgo anual de 0.24 casos por un millón de niños (6). En Japón, durante un período de 20 años (1974 a 1993), fueron documentados 39 casos con una incidencia de 1.23 casos/año por un millón de niños (4). En Estados Unidos inicialmente se reportaron diversos brotes: en Chicago entre 1992 y 1994 fueron documentados 7 casos de HPIA (3); en Cleveland entre 1994 y 1997 se presentó un brote donde fueron identificados 10 casos y posteriormente fueron descritos 30 casos de lactantes atendidos en Rainbow Babies and Children’s Hospital de esta ciudad entre 1993 y 2000 (7). En Francia fueron reportados 25 casos desde 1999 hasta 2012(5).

Concepto y clasificación

La hemorragia alveolar difusa puede ser consecuencia de procesos inmunes como vasculitis mediados por: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos, el síndrome de anticuerpos contra la membrana basal glomerular, enfermedades del tejido conectivo, el síndrome antifosfolípido. O bien vasculitis mediadas por: IgA, alergia a la proteína de la leche de vaca, entre otros. Por otra parte, también puede estar relacionada con procesos no inmunes como infecciones, cardiopatías, el síndrome de dificultad respiratoria aguda y coagulopatías o estar supeditada a medicamentos y tóxicos. Cuando se hayan descartado estas causas se puede hacer diagnóstico de hemorragia pulmonar idiopática.(8)

Factores de riesgo y etiología

La etiología de la HPI aún no está claramente establecida. En el brote de Cleveland se encontraron algunos factores de riesgo como: sexo masculino, ausencia de lactancia materna, exposición a humo de tabaco, contaminación del agua en la residencia los 6 meses previos al episodio, exposición a hongos y especialmente a toxinas de Stachybotrys chartarum. Sin embargo, el CDC definió que no era posible con la evidencia existente, establecer una relación causal entre Stachybotrys chartarum y la HPI. Por otro lado, hay que tener en cuenta que la exposición a agentes químicos se ha relacionado también en otras series(7).

Algunos autores han propuesto que los factores de riesgo para el síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL) pueden ser similares con los casos de HPI, pues se ha encontrado sangre en las vías respiratorias de lactantes que murieron y tuvieron diagnóstico de SMSL. Un estudio en Nueva Zelanda encontró hemorragia nasal en 15% de los casos (9) y en otro estudio se reportó hemorragia alveolar en el 47% de las autopsias (10). Sin embargo, hay que tener en cuenta que la hemorragia pulmonar es común entre los niños fallecidos, sobre todo si hubo reanimación cardiopulmonar, por lo que es difícil concluir si la hemorragia pulmonar fue la causa de la muerte o fue un marcador de algún otro problema que haya causado la muerte. (11)

La hemorragia pulmonar idiopática puede estar asociada con la enfermedad celíaca y tal relación es conocida como síndrome de Lane-Hamilton. Hasta el momento existen pocos casos reportados en la literatura y tan solo se han propuesto dos teorías para explicar las vías patogénicas comunes: la primera propone la presencia de complejos inmunitarios circulantes que actúan en la membrana basal epitelial, en el endotelial pulmonar y en el enterocito; mientras que la segunda postula que en ambas entidades existiría una respuesta inmunitaria local inadecuada mediada por linfocitos T ante la ingesta de gluten en individuos predispuestos genéticamente (12). En una cohorte de 25 pacientes con HPI en Francia, se tomaron anticuerpos específicos de la enfermedad celíaca en 14 pacientes (56%) y 4 (28%) fueron positivos (5).

Clínica

La presentación clínica de la HPI se caracteriza por la tríada clásica de hemoptisis, anemia e infiltrados en la radiografía de tórax por el sangrado alveolar, sin embargo estos hallazgos no siempre se presentan de forma simultánea lo cual puede retrasar el diagnóstico. Cuando la hemoptisis es severa puede amenazar la vida, manifestándose con dificultad respiratoria, dolor abdominal, hepatoesplenomegalia, leucocitosis (13) y opacidades alveolares o intersticiales bilaterales en la radiografía de tórax que pueden llevar al diagnóstico erróneo de neumonía (14).

Los pacientes de esta serie presentaron un cuadro agudo con compromiso respiratorio severo. Uno con la tríada clásica que permitió un diagnóstico temprano y el otro con anemia, opacidades intersticiales en la radiografía de tórax y sangrado pulmonar visualizado durante laringoscopia, cuyo diagnóstico inicial fue neumonía. Por otra parte la HPIA se planteó, en este segundo caso, ante la evolución tórpida del manejo antimicrobiano instaurado como está descrito en la literatura. Desafortunadamente, el hospital no contaba con equipos necesarios para realizar lavado bronco alveolar que es el siguiente paso ideal para completar el estudio.

Otra forma de presentación de HPIA es la hemorragia pulmonar crónica, manifestada como anemia ferropénica y la cual no responde al tratamiento con hierro, además de la presencia de síntomas respiratorios como: tos, sibilancias, disnea, cianosis recurrente o crónica, junto con la aparición de sangre deglutida, lo cual puede llegar a confundirse con hemorragia por vías digestivas (13). De esa manera, la recurrencia de los episodios de sangrado origina fibrosis pulmonar progresiva, por lo cual la instauración de un tratamiento oportuno es importante (5).

Diagnóstico

El diagnóstico de HPIA es de exclusión, por lo cual el CDC en 2004 estableció criterios para el diagnóstico de HPIA. Un caso solo se confirma cuando se presenta en lactantes menores de 1 año, con una edad gestacional al nacimiento mayor de 32 semanas, sin antecedentes patológicos neonatales relacionados con hemorragia pulmonar y que presente los siguientes criterios (2):

1.Hemorragia de inicio súbito o evidencia de sangrado en la vía aérea, con signos como epistaxis, hemoptisis y sangre franca infraglótica, no causada por procedimientos médicos o la identificación de más del 20% de macrófagos cargados de hemosiderina en el lavado broncoalveolar o en biopsia. Es necesario descartar sangrado nasal y de la orofaringe.

2.Enfermedad severa que lleve a dificultad respiratoria aguda o insuficiencia respiratoria. Lo que debe generar hospitalización en una UCIP o en una unidad de cuidados intensivos neonatales con intubación y ventilación mecánica.

3.Infiltrados pulmonares difusos unilaterales o bilaterales en la radiografía de tórax o tomografía computarizada de tórax, documentados en las primeras 48 horas de la valoración.

Para el diagnóstico de HPIA se debe descartar: abuso físico, enfermedades con compromiso pulmonar al nacimiento, antecedente de displasia broncopulmonar, cardiopatías congénitas, hipertensión pulmonar, intubación orotraqueal previa u otras enfermedades que puedan explicar la hemorragia pulmonar. Los pacientes que presentan hemorragia pulmonar súbita con o sin dificultad respiratoria y con o sin hallazgos significativos en la radiografía de tórax, son casos probables (2).

Con respecto a los casos presentados, los pacientes de esta serie cumplieron con los criterios expuestos: son lactantes de 7.5 y 9 semanas de vida, con evidencia de sangrado en la vía aérea, dificultad respiratoria severa, que requirieron intubación orotraqueal, ventilación mecánica y presentaron infiltrados bilaterales en la radiografía de tórax. Ante la respuesta favorable al manejo instaurado no se hizo fibrobroncoscopia, ni lavado broncoalveolar. No se encontraron antecedentes de enfermedades pulmonares y se descartaron cardiopatías.

En el primer caso las plaquetas fueron normales y los tiempos de coagulación se encontraron prolongados posterior al paro cardiorespiratorio, no se presentaron nuevos episodios de sangrado y por lo tanto, no se realizaron estudios adicionales para trastornos hemorragíparos. En el segundo caso las plaquetas y los tiempos de coagulación fueron normales, la función renal fue normal, no se encontraron hallazgos que indicaran abuso físico y no hubo síntomas gastrointestinales significativos, por lo cual no se realizó endoscopia de vías digestivas. Finalmente, no se realizaron estudios para enfermedades autoinmunes por la edad de los casos y la evolución adecuada.

Se sugiere que el estudio de pacientes con HPI debe incluir estudios para el diagnóstico de problemas autoinmunes, pues algunas de estos puede llegar a manifestarse junto con la hemorragia pulmonar. En la serie francesa de 25 pacientes con HPI, 68% de los pacientes al inicio y 6 más durante el seguimiento presentaron anticuerpos autoinmunes, los más frecuentes fueron: anticuerpos antimúsculo liso 50%, anticuerpos antinucleares 45% y anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos en 40%. Estos están relacionados tanto con vasculitis, como con enfermedades sistémicas autoinmunes cuya identificación y tratamiento oportunos son importantes para el pronóstico. Se ha descrito además que uno de cada 4 pacientes con HPI que sobrevive es diagnosticado posteriormente con una patología autoinmune. A continuación se presentan los diagnósticos diferenciales y las ayudas diagnósticas posibles.

Tratamiento

El tratamiento en la fase aguda es de soporte, con ventilación mecánica, transfusión de glóbulos rojos empaquetados en caso de anemia, soporte hemodinámico y esteroides endovenosos. La metilprednisolona a dosis de 1 mg/kg cada 6 horas o en bolos, se usa en los primeros 3 o 5 días, según la severidad y respuesta, posteriormente se pasa a prednisolona 1mg/kg/día y a partir de la evolución se define su descenso o continuación. De forma ambulatoria puede continuarse todos los días o aplicarse bolos mensuales, según los hallazgos clínicos y de laboratorio. Los esteroides han mostrado disminuir el riesgo de fibrosis pulmonar (7). En caso de hemorragia alveolar difusa severa que amenaza la vida y que no mejora con esteroides endovenosos, se ha descrito la utilización del factor VIIa recombinante intrapulmonar con buenos resultados en pequeñas series de casos (15).

Tabla 1. Diagnósticos diferenciales.

Diagnósticos diferenciales
Sistema o Indicación	Desordenes encontrados	Exámenes
Pulmonar	Displasia broncopulmonar Discinesia ciliar primaria Bronquiectasias Fibrosis quística Aspiración crónica Enfermedad por reflujo gastroesofágico Injuria alveolar difusa	Radiografía o tomografía computarizada de tórax Fibrobroncoscopia con lavado broncoalveolar (LBA): medir porcentaje de hemosiderofagos, macrófagos cargados de lípidos y hacer diferencial de células.
Cardiovascular	Hipertensión pulmonar Cardiopatía congénita Miocarditis Congestión vascular pulmonar Estenosis mitral Falla cardiaca congestiva Desordenes veno-oclusivos	Ecocardiograma Inmunológicos
Hematología	Trombocitopenia Coagulopatías adquiridas o congénitas Coagulación intravascular diseminada	Hemograma Tiempos de coagulación Recuento de reticulocitos
Inmunológico	Síndrome de Heiner Granulomatosis de Wegener Esclerosis Tuberosa Linfangiomatosis o linfangioleiomiomatosis Síndrome pulmón-riñón Lupus Eritematoso Sistémico Síndrome de Goodpasture	Test para alergia a la proteína de leche de vaca Inmunoglobulinas Anticuerpos (Acs) antigliadina Acs antiendomisio Acs antinucleares Acs anti DNA de doble cadena Acs antimúsculo liso Factor reumatoide Acs anticitoplasma de neutrófilos. Acs contra la membrana basal glomerular Complemento Inmunocomplejos
Infeccioso	Infecciones pulmonares o sistémicas	Radiografía de tórax Cultivos para bacterias, hongos y virus en LBA. Hemocultivos
Abuso físico	Sospechar ante trauma repetido o inexplicado	Radiografía de huesos largos, reja costal y columna.

Fuente: Adaptada de Taytard et al y de Acute idiopathic pulmonary hemorrhage among infants. Recomendations from the workinng group for investigation and surveillance (2,5).

En los casos crónicos con mala respuesta a esteroides por corticodependiencia o corticoresistencia, se utilizan agentes inmunosupresores como azatioprina, hidroxicloroquina, ciclofosfamida y metotrexato con resultados variables (7). El desenlace en estos pacientes puede ser fatal, por ejemplo en la serie de Cleveland murieron 5 de 30 niños y en la serie de Francia murieron 2 de 25 en la fase aguda de la enfermedad, en la última serie, la media de seguimiento fue de 5.5 años, con buenos resultados en función pulmonar en 23 de ellos.

Los pacientes de nuestra serie tuvieron una evolución clínica satisfactoria, la extubación fue temprana, uno de ellos egreso con oxígeno por cánula nasal y el otro con esteroide oral. El paciente del primer caso fue valorado a los 39 meses de edad y se encuentra sano, sin embargo el seguimiento ambulatorio del segundo caso es desconocido.

Conclusiones

La hemorragia pulmonar idiopática aguda es una patología que amenaza seriamente la vida, por lo cual es importante conocerla y sospecharla en lactantes menores de un año, previamente sanos, con un cuadro de inicio súbito de sangrado en la vía aérea asociado a dificultad respiratoria severa con requerimiento de ventilación mecánica e infiltrados en la radiografía de tórax. El manejo con esteroides endovenosos permite la resolución exitosa de la hemorragia en la mayoría de los casos por lo que su inicio debe ser oportuno. Para ello se deben realizar los exámenes necesarios para descartar otras causas de hemorragia alveolar difusa cuyo tratamiento es distinto. Se considera que el diagnóstico temprano de ésta patología que amenaza la vida, permite un realizar un enfoque terapéutico adecuado, lo que disminuye la morbimortalidad de este caso clinico.

Conflicto de intereses

Ninguno declarado por los autores.

Financiación

Ninguna declarada por los autores.

Referencias

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2.Brown CM, Redd SC, Damon SA; Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Acute idiopathic pulmonary hemorrhage among infants. Recomendations from the working group for investigation and surveillance. MMWR Recomm Rep. 2004 [Cited 2016 Nov 21] Mar 12;53(RR-2):1-12.. Available from: https://goo.gl/OppIbK.

3.Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Acute pulmonary hemorrhage among infants--Chicago, April 1992-November 1994. MMWR Recomm Rep. 1995;44(4):67–74. http://doi.org/csxpw4.

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